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| | 一项计划之外的改写研究，让他们用好奇心“改写”教科书 | |
? 文|《中国科学报》见习记者 江庆龄 2021年年底，项计学网施立雪顺利找到了工作，外的闻科WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%9115%20crane%20rd%20marshfield%20ma即将成为复旦大学生物医学研究院的研究用好一名青年研究员。这也意味着，让们她在美国哥伦比亚大学教授闵玮课题组的奇心博士后工作进入了倒计时。 有一天，教科闵玮看到一篇论文，书新对于他们一直想解决的改写科学问题突然有了新灵感，于是项计学网找到施立雪，问她有没有兴趣试一下。外的闻科“这是研究用好个很有趣的问题，但存在很多的让们争议，也很难做，奇心我不确定是教科否可以做成。”闵玮说道。 抱着“总得干些什么”的简单想法，施立雪毫不犹豫地答应了下来，并赶在2022年8月回国前，做完了所有关键实验。 3月19日，这项由闵玮课题组和美国加州大学伯克利分校教授Teresa Head-Gordon课题组合作的研究成果发表于Nature。研究系统揭示了油滴界面水的微观无序分子结构及其伴随的超强静电场效应，为界面水的物理化学特性及其在化学、生物学、材料科学等多个领域的影响提供了新认识。  Nature上线论文  科学网“科学可视化”团队为这项研究设计制作的图片
1 给争议一个定论 “我们越习以为常的事物，越难以说清背后的机理。”闵玮笑道。 水就是一个典型的例子。每天需要喝八杯水、冬天可以在冰面上滑冰、干燥天气使用加湿器就能提高室内舒适度……水独特的物理化学性质，孕育了地球上多彩的WhatsApp%E3%80%90+86%2015855158769%E3%80%9115%20crane%20rd%20marshfield%20ma生命世界，更影响着人们日常的衣食住行。 科学家们也从未停止过对水的探索，其中一大问题是界面水的特性。界面水是区别于体相水的存在，在生物、材料、环境中无处不在，如细胞膜周围的水、荷叶上的水、做菜时铁锅里的水，凡是水接触的地方，就是界面水存在的地方。 “水分子之间在体相中能够形成氢键网络，在界面处，这种特殊的网络必然会以某种形式断开，从而对水的性质产生影响。”闵玮解释道，“但是一般情况下，界面水只有1～2个分子层，厚度不超过1 nm。如一杯水中，99.999%的水都属于体相水，只有0.001%是同杯子接触的界面水。” 界面处的水，到底是更有序还是更自由？水分子之间的化学键更强还是更弱？和接触的物质之间发生了怎样的互动？人们对这些问题都充满了好奇，并期待着通过探明其中奥秘，为新药研发、水污染治理、绿色化学等提供新的思路。 而要研究如此痕量的界面水，难度可想而知。物理学家、化学家、工程师……不同领域的研究人员想尽了各种办法，试图通过实验的方法解释界面水的特殊性，但始终难以精准探测其结构。 1994 年，科学家开始使用振动和频率生成光谱（VSFG）技术研究水油界面。VSFG原理上可以区分体相信号和界面信号，在过去30年间，被认为是研究界面水唯一可行的工具。 同时，人们也逐渐找到一个研究界面水的理想模型——油滴。尽管分子起源仍存在争议，但学界已达成共识，悬浮于水中的油滴往往携带着电荷，即约-60 mV的负ζ电位。ζ电位对于乳液的长期稳定性至关重要，并且油滴和水接触处的界面特性明显区别于平面油—水界面。 遗憾的是，由于种种原因，不同实验室得到的结果常常互相矛盾，甚至于同一个课题组在不同时期得到的结果也不一致。“比如制备样本时引入了表面活性杂质、界面附近体相水的干扰，都可能影响结果。在缺乏非常精准的测量方法的时候，很难得到一个确定的答案。”施立雪表示。  施立雪 ??? 为此，施立雪和闵玮想了个很巧妙的方法，解决了样品制备和测量的问题。 一方面，他们结合超声处理，制备得到了能长时间稳定存在的油—水乳液体系，直径250 nm左右的油滴均匀分散在水中，从而大幅增加了界面水的占比。“油滴变成微滴之后，比表面积大幅增加，提高了好几个数量级。”闵玮说道。 另一方面，基于团队在拉曼光谱技术方面的多年积累，他们开发了高分辨率拉曼光谱结合多元曲线分解（Raman-MCR）技术。尽管无法直接识别界面信号，但较之于VSFG技术，Raman-MCR技术依然有着显著优势。如VSFG技术只能用于研究平面（如水杯壁）界面，而Raman-MCR技术可应用于乳液体系；Raman-MCR技术测量得到的光谱信号可以直接与体相水进行对比，从而精确揭示界面结构的变化，并降低了样品的制备难度。 施立雪介绍：“我们采用‘减法’的思路，同时测量了界面水的信号和体相水的光谱信号，再通过一定的计算方法，去除体相水的信号，从而获得界面水的信息。” 两大关键难点突破后，问题迎刃而解。实验测量结果显示，油—水界面的水分子氢键结构更无序，且氢键强度较弱，即界面处的水分子更“自由”。Head-Gordon团队后续的分子动力学模拟结果也验证了此结论。值得一提的是，这一结论跟教科书中的说法截然相反——过去普遍认为界面处的水分子更“乖巧”，较体相中的水排列更为有序。 自此，学术界争论了许久的一个问题，得到了初步定论，但这项研究的发现，则不止于此。 2 “小”液滴的“大”突破 “我们在第一轮投稿时，一位审稿人认为这项工作很有趣，但偏技术，更适合发在专业性的期刊上，而不是Nature。”闵玮回忆道，“我们着重向审稿人解释了微滴化学的意义和近几年的发展，审稿人很快就同意在Nature发表了。” 说起闵玮团队和微滴化学的渊源，要回到几年前。 2019年，美国斯坦福大学教授Richard Zare在PNAS发表了一篇论文，报道了水微滴中自发生成双氧水的现象。这是一件听起来非常不可思议的事情，要知道，Zare团队并没有在水中添加催化剂或者氧化剂。Zare推测这可能是由于微滴表面存在很强的电场，从而加速了化学反应。 此前，闵玮团队的一项研究中，将化学键作为探针，间接测量了细胞内微环境的电场。因此，Zare联系了闵玮，希望用此方法验证他的推测。 “我第一反应是觉得这是在‘瞎扯’，不相信光靠水和油滴就产生了双氧水。”施立雪直言。 但很快，实验结果证明了电场的存在。2020年，两个团队合作发表的论文中指出，利用受激拉曼激发荧光成像（SREF）测量得到水微滴表面的电场强度约为10 MV/cm量级。此外，越来越多的证据表明，水微滴可大幅加速化学反应速率，名为“微滴化学”的新学科，也在近5年迎来了快速发展。 “很多化学反应都需要在催化剂的帮助下才能进行，尤其是在工业生产中。而这些催化剂往往都是有毒的贵金属，如果把水滴缩小就能让化学反应发生，无疑将对绿色化学产生重要影响。”闵玮说道，“然而，尽管人们已经观察到了很多类似的现象，却始终不知道其中的机理，我们推测可能和界面水的特性有关。”  闵玮 ??? 闵玮团队在测量界面水特性的同时，计算出油滴界面存在40—90 MV/cm的极端静电场，该强度甚至接近生物酶活性位点的典型电场强度。该电场可使反应活化自由能降低约4.8 kcal/mol，相当于在室温下将反应速率提升3000倍以上。进一步地，他们结合理论计算验证了强电场的存在。 “电场本质上和电子的得失相关，比如氧化反应就是失去电子。如果恰恰有一个分子在电场周围，就可能被电场影响而发生氧化还原反应。”闵玮介绍，这为近年来备受关注的水微滴化学提供了关键理论支撑，也解释了接触电催化中无需催化剂的氧化还原反应特性。 同时，团队也提出油滴表面的电荷分布是电场产生的核心机制。“我们猜测，油滴带电的机理可能与摩擦起电有关。”闵玮补充道，“水一接触油滴就发生了‘摩擦’，表面的氢键结构就被破坏了，从而吸引相当数量的带负电的羟基在该处聚集，最终产生了非常强的电场。” 值得一提的是，闵玮团队和合作者近期的一项研究很好地验证了此假设。他们尝试以物理化学的视角理解阿兹海默症的关键生物标志物——淀粉样蛋白的沉积过程，发现蛋白聚集体和水界面产生了一个很强的电场，进而发生了氧化反应形成OH自由基，最终造成细胞毒性。 “未来我们将进一步采用定量的方法，探明界面上不同分子、离子的分布，同时尝试将微滴化学用于生物、催化等其他研究中。”闵玮告诉《中国科学报》。 3 赶飞机前一秒，还在做实验 在采访过程中，闵玮和施立雪都多次用了“没想到”这个词。在开启这项研究时，师徒二人都没有想过会得到什么结论、能发在什么杂志，单纯是源于好奇心。 而一个比较现实的问题是，施立雪已经找好了工作，不久后就将离开实验室。 “立雪她对界面水比较了解，另外也是考虑到她已经找好工作了，没做成的话对后续的发展也不会有太大影响。”闵玮坦言，“反过来讲，这项研究对她也没有什么好处。我想她应该也没有考虑个人的得失，只是想知道这个研究的结果。” “我并不算一个特别有规划的人，比较喜欢想到什么干什么，这个问题也确实很重要，我就按自己的节奏开始做了。”施立雪说道。 就这样，他们从科学问题出发，开始了同时间赛跑。 “我几乎把所有坑都踩了一遍。”施立雪回忆道，“我们在2021年年底的时候开始看文献和设计实验，2022年年初的3个月做了一轮实验，得到的结果五花八门，每次数据都没办法重复。” 通过不断地看文献和实验尝试，施立雪意识到装溶液的玻璃小瓶可能对实验结果有着重要影响。一般而言，为了彻底清除表面的有机物等所有杂质，清洗这种玻璃瓶需要用到由双氧水和浓硫酸混合而成的piranha溶液。与此同时，高氧化性、高酸性环境，可能使玻璃瓶与溶液反应，生成硅酸盐等离子化合物，干扰溶液制备。 明确了问题之后，玻璃瓶的问题就很快解决了。结合以往的文献报道，施立雪对清洗条件进行了适度改进，最终确保了杂质被清除的同时没有引入新的干扰因素。 类似的大大小小的挑战还有很多，但施立雪接受度很高。“这个实验就像是从失败中‘采样’，每一次失败都能找到一点新的思路，慢慢摸索出了合适的实验条件。发现并解决问题本身，就给了我很强的满足感，这和发不发论文没有关系。” 但随着问题被一一解决，留给施立雪的时间也不多了。“当时美国的疫情十分严重，我也不知道自己什么时候能走，就买了好多航班，哪班能飞就坐哪班。” 那段时间里，施立雪最担心的事情就是，来不及收集足够多的数据——无论是她回国后重新搭建体系做实验，还是由闵玮团队的成员接手，都需要一定的时间磨合。为此，施立雪加班加点地配备样品、测数据，赶飞机前一秒还在做实验。 幸运的是，在最后两周左右，施立雪采集到了足够多的可用数据，甚至于审稿过程中需要补的实验数据都提前积累了一部分，后续则更多的是数据处理和分析的工作。 戏剧性的是，在论文被接收后，施立雪再一次遇到了“赶时间”的情况。团队收到论文被正式接收的消息时，已经临近春节了，他们需要尽快准备封面图。施立雪了解到“科学网”的论文可视化服务，就联系相关负责人进行了合作，在春节前及时完成了封面设计。 “我也期待我自己团队后续的工作，能够下次继续合作。”施立雪说道。 而在这项工作进入尾声的同时，施立雪也已经开启了新生活。2022年11月，施立雪正式加入复旦大学生物医学研究院，两年多来，她一边从头搭建实验室，一边像当初做实验一样，从实践中摸索适合实验室的管理模式。 目前，施立雪课题组的主要研究方向为下一代生物成像技术的开发及其生物医学方面应用的拓展，即用物理化学的思维开发适合生物医学使用的技术。 施立雪期待，未来和医院开展更多深度合作，将实验室的技术进一步应用于临床样品，为开发新一代的病理学研究手段提供新思路，并助力疾病的早期诊断。 相关论文信息： https://doi.org/10.1038/s41586-025-08702-y
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